La miastenia grave: epidemiologia e patogenesi

La Miastenia Gravis è la patologia neuromuscolare più frequente pur rientrando nelle malattie rare.

Incidenza e prevalenza sono molto diverse nei vari studi ma in generale sono aumentate nel corso dei decenni. Numerosi studi più recenti evidenziano un aumento dell’incidenza annua e della prevalenza della malattia soprattutto per un aumento dei casi nella popolazione anziana, con predominanza del sesso maschile. In Italia due studi del 2010 hanno valutato la variazione epidemiologica della malattia nel corso del tempo. Il primo nella provincia di Ferrara tra il 1985 e il 2007, il secondo in Trentino-Alto Adige confrontando i dati epidemiologici del 1980 con quelli del 2009. In entrambi i casi si è evidenziato un aumento concorde con quello descritto in letteratura. Tra le cause di questo aumento è possibile vi sia una maggior conoscenza della malattia, un miglioramento dei test diagnostici, una migliore gestione della malattia e terapie più efficaci ma soprattutto l’aumento della vita media e della popolazione anziana che attualmente rappresenta oltre il 50% dei pazienti.

La miastenia dal punto di vista epidemiologico presenta 2 picchi di incidenza, un primo picco tra i 20 e 30 anni con prevalenza del sesso femminile e un secondo picco dopo i 60 anni ad andamento crescente con prevalenza, come già detto, del sesso maschile. Esiste poi una forma giovanile, riguardante il 10% dei pazienti miastenici, a coinvolgimento prevalentemente oculare e con incidenza maggiore nell’est asiatico del mondo, dove costituisce il 50% delle miastenie.

L’incidenza è stimata in 5-30 casi per milione di persone ogni anno, mentre la prevalenza è di 145-210 per milione di abitanti.

Tra le forme acquisite dell’adulto vi sono diversi sottogruppi di pazienti così suddivisi: forme puramente oculare nel 15% dei casi, forme associate a timoma nel 10% dei casi mentre due terzi dei pazienti sono affetti da una forza generalizzata.

Il 90% delle forme di miastenia presenta anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina post-sinaptico. Altri anticorpi sono rivolti contro altre proteine della membrana post-sinaptica, tra i più frequenti gli anticorpi anti-MusK presenti nell’1-10% dei pazienti con prevalenza del sesso femminile. I pazienti sieronegativi sono invece il 10% delle forme generalizzate.

 La miastenia è una patologia autoimmune dovuta ad autoanticorpi contro proteine della membrana postsinaptica della giunzione neuromuscolare. Il legame degli anticorpi con queste proteine provoca un deficit della trasmissione nervo-muscolo che si traduce nella tipica affaticabilità della malattia.

La maggior parte dei pazienti ha la forma classica di miastenia con anticorpi diretti contro il recettore nicotinico dell’acetilcolina necessario per la trasmissione neuromuscolare. Più recentemente sono state descritte e definite clinicamente forme di miastenia da anticorpi anti Musk e da anticorpi contro la proteina LRP4.

Il recettore dell’acetilcolina è una molecola complessa costituita da cinque subunità a formare un canale ionico per il passaggio del sodio. Il legame di due molecole di acetilcolina alla subunità alfa del recettore apre il canale consentendo il passaggio del sodio nella cellula e la trasmissione del segnale lungo la membrana muscolare per la contrazione. Gli anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina sono delle immunoglobuline che appartengono alle sottoclassi IgG1 ed IgG3 e agiscono a livello della giunzione neuromuscolare con almeno tre meccanismi patogenetici differenti: 1) attivando il complemento, un insieme di proteine in grado di danneggiare la cellula creando dei fori sulla membrana e attirando in loco cellule infiammatorie, tra cui linfociti e macrofagi. L’attivazione del complemento danneggia la membrana post-sinaptica con conseguente diminuzione dei recettori dell’acetilcolina e semplificazione delle pliche post-sinaptiche; 2) avendo ogni anticorpo 2 siti leganti questo può legare due recettori (cross-linking) aumentando l’internalizzazione all’interno della cellula e la loro distruzione 3) meno importante sembra invece una vera e propria azione diretta di blocco del recettore da parte degli anticorpi.

Ogni paziente ha anticorpi contro diverse porzioni del recettore e la capacità di danneggiare la membrana muscolare post-sinaptica dipende dalla quantità e da dove l’anticorpo si attacca al recettore. La molteplicità dei meccanismi patogenetici e il diverso pattern di autoanticorpi di ogni singolo paziente fa sì che la concentrazione di questi anticorpi non correli con la severità della malattia o i diversi muscoli coinvolti se si confrontano differenti pazienti, ma una loro variazione nello stesso paziente può rispecchiare l’attività della malattia. Altri elementi quali il numero di anticorpi in grado di raggiungere la fessura sinaptica, meccanismi di compenso con variabilità individuale giustificano la variabile sintomatologia e la scarsa correlazione del titolo anticorpale nei vari pazienti.

Gli anticorpi anti Musk appartengono invece prevalentemente alla classe delle IgG4 e hanno un meccanismo patogenetico diretto a livello post-sinaptico impedendo l’assemblaggio del complesso agrina-LRP4-MusK con riduzione della fosforilazione delle tirosine post-sinaptiche determinando una accelerata perdita di recettori dell’Ach. A differenza deli anticorpi anti-AchR, in quanto IgG4, non agiscono mediante l’attivazione del complemento.

Una domanda che viene spesso posta ai clinici è quale è la causa della malattia? Come si formano questi anticorpi che poi danneggiano la membrana post-sinaptica e inibiscono la trasmissione del segnale elettrico tra nervo e muscolo?

La risposta non è semplice ma la premessa è che per l’essere umano come per molte altre specie non è così facile produrre anticorpi contro virus e batteri senza colpire il nostro stesso organismo visto che siamo fatti tutti più o meno delle stesse proteine e zuccheri. Durante lo sviluppo vengono selezionati positivamente globuli bianchi (linfociti) in grado di colpire proteine estranee mentre vengono eliminati o “spenti” globuli bianchi che sono potenzialmente in grado di colpire i nostri organi. Un ruolo importante in questo processo di selezione è svolto dal timo. Questi linfociti “spenti” possono essere riaccesi in seguito a stimolazioni del sistema immunitario come, ad esempio, infezioni di vario tipo. Tra i virus in grado di attivare in modo diffuso il sistema immunitario vi è ad esempio il virus della mononucleosi infettiva (Epstein Barr virus). Vi sono anche momenti nella vita di una persona dove il sistema immunitario è più debole (sotto stress ad esempio) e quindi maggiormente prono ad essere attivato in modo anomalo conducendo alla produzione di autoanticorpi. Vi è poi una predisposizione genetica alla produzione di autoanticorpi. Nel corso degli anni sono state evidenziate numerose associazioni genetiche nei pazienti affetti da miastenia. Le varianti genetiche individuate riguardano soprattutto il complesso MHC, fondamentale nella patogenesi di molte malattie autoimmuni. Varianti genetiche associate alla miastenia sono state riscontrate anche in altre proteine coinvolte nel sistema immunitario tra cui PTPN22 (tirosin fosfatasi espressa nel tessuto linfoide). Infine, sono stati riscontrati numerosi polimorfismi in geni chiave per la funzione delle cellule immunitarie (IL-4, FOXP3, IL10,) tuttavia il loro significato funzionale e l’associazione nei vari sottogruppi di MG non è ancora stato chiarito.

In conclusione, in un soggetto predisposto la concomitante attivazione anomala del sistema immunitario da parte di un virus in un particolare momento di debolezza dell’organismo può portare all’attivazioni di linfociti in grado di produrre autoanticorpi che fino a quel momento erano presenti nell’organismo ma inattivi. Gli autoanticorpi con i meccanismi descritti sopra attaccano la membrana post-sinaptica muscolare impedendo la corretta trasmissione dell’impulso nervoso da nervo al muscolo e causando la tipica affaticabilità della malattia.