Farmaci controindicati o da usare con cautela

Essere consapevoli che alcuni farmaci possono peggiorare i sintomi miastenici è molto importante in quanto l’interazione può causare grave morbilità e può essere potenzialmente fatale.

Alcuni farmaci possono peggiore le manifestazioni cliniche della malattia oppure indurre la comparsa de novo di Miastenia Gravis (MG). Sono stati riconosciuti due meccanismi principali attraverso i quali i farmaci possono interagire con i sintomi della MG:

1. Attraverso un meccanismo autoimmunitario elicitando una reazione immunomediata contro la giunzione neuromuscolare; tali farmaci includono gli immunoterapici inibitori delle molecole “di blocco” della risposta immunitaria, che sono sempre più utilizzati per il trattamento dei tumori maligni, gli interferoni e i farmaci inibitori della tirosin-chinasi; sono segnalati anche alcuni report riguardo le statine, la clorochina e il litio. I meccanismi d’azione non sono ancora ben chiari ma si ipotizza che l’attivazione e la proliferazione di cellule T, la produzione di autoanticorpi e l’attivazione di meccanismi di tolleranza possano avere un ruolo determinante. Questi farmaci possono causare una MG de novo, smascherare una MG precedentemente non diagnosticata o determinare una esacerbazione dei sintomi preesistenti.
2. I farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare agiscono bloccando il potenziale d’azione motorio o riducendo il rilascio di acetilcolina (ACh) dalle vescicole presinaptiche attraverso l’inibizione dei canali del calcio. La trasmissione può essere compromessa anche dal blocco post-sinaptico dei recettori dell’ACh. Questi farmaci possono causare un peggioramento della sintomatologia o smascherare una MG preesistente.

In circostanze fisiologiche la trasmissione neuromuscolare ha un elevata tolleranza alle interferenze, per cui i farmaci potenzialmente nocivi determinano manifestazioni sintomatiche solo in condizioni predisponenti come in caso di MG attiva, presenza di ipocalcemia, ipermagnesiemia, uso concomitante di farmaci miorilassanti come nel corso di anestesia, o quando tali farmaci sono somministrati ad alte dosi o non vengono fisiologicamente metabolizzati come in caso di insufficienza renale.

Possiamo distinguere i farmaci in due categorie: quelli che determinano un MG de novo e quelli che possono determinare un peggioramento della sintomatologia miastenica o causare una sindrome MG-like in pazienti non miastenici. Alcuni farmaci agiscono attraverso entrambi i meccanismi sopra descritti, per altri invece la patogenesi non ancora ben chiara.

Farmaci che causano una MG de novo

• Immunoterapeutici (Immune checkpoint inhibitors—ICIs): Questi farmaci sono associati a molte reazioni autoimmunitarie definite eventi avversi immuo-correlati (immune-related adverse effects—irAEs), che includono la MG. La fisiopatogenesi non è ancora ben chiara ma si ipotizza che l’attivazione e la proliferazione di cellule T, la produzione di autoanticorpi e il rilascio di citochine proinfiammatorie come IL-17 possano avere un ruolo determinante. È raccomandabile evitare quanto possibile l’utilizzo degli ICIs nei pazienti con MG. Nel caso la terapia con questi farmaci fosse indispensabile si consiglia di effettuare un pretrattamento con steroidi, immunoglobuline endovena o plasmaferesi.
• Inibitori delle tirosin chinasi (TKIs): I TKI sono sempre più utilizzati nel trattamento di diversi tumori ematologici e dei tumori solidi. I TKI possono provocare MG causando disregolazione immunitaria o per effetto diretto sulla trasmissione neuromuscolare (nel caso di tandutinib). Poiché l’insorgenza di MG è raramente segnalata, non vi è alcuna chiara controindicazione all’uso di questi farmaci.
• D-Penicillamina: è un antagonista della piridossina, è stato usato per il trattamento di alcune malattie autoimmunitarie come l’artrite reumatoide, la cirrosi biliare primaria e la sclerodermia. La D-penicillamina può causare MG in circa l’1-7% dei pazienti trattati determinando una forma lieve e prevalentemente oculare, positiva agli anticorpi AChR in circa l’80% dei casi. I sintomi miastenici di solito si manifestano dopo circa 6-7 mesi, con un intervallo da un mese a 8 anni dopo l’inizio della terapia con D-penicillamina. La MG va in remissione completa nel 70% dei casi dopo circa 6-10 mesi dall’interruzione della D-penicillamina. Il farmaco non ha un effetto diretto sulla trasmissione neuromuscolare. L’esatto meccanismo non è chiaro, ma sembra che la D-penicillamina possa indurre una reazione autoimmunitaria contro il AChR.

• Antibiotici: Le infezioni sono tra le cause più comuni di esacerbazione della MG. I pazienti miastenici devono essere consapevoli che la scelta di un antibiotico appropriato è importante per evitare il peggioramento della sintomatologia. Nella tabella 1 sono indicati gli antibiotici potenzialmente nocivi e quelli probabilmente sicuri nei pazienti con MG.
• Antipertensivi b-bloccanti e bloccanti dei canali del calcio: i pazienti con MG, specialmente quelli in remissione o ben controllati, che hanno bisogno di queste terapie possono generalmente essere sottoposti al trattamento alla dose efficace più bassa, è necessario però un monitoraggio per identificare precocemente il deterioramento della sintomatologia miastenica.
• Antiaritmici: alcuni antiaritmici di classe 1a e 1c hanno effetti negativi sulla trasmissione neuromuscolare sia a livello presinaptico che post sinaptico per questo motivo è raccomandabile evitare questi farmaci nei pazienti MG o utilizzarli con estrema cautela.
• Ipolipemizzanti: ci sono prove che suggeriscono che le statine possono causare sintomi simili alla MG, esacerbare i sintomi o indurre una MG de novo. I meccanismi d’azione non sono chiari ma sembra che la miopatia associata alla disfunzione mitocondriale nel nervo pre e postsinaptico determini un malfunzionamento della giunzione neuromuscolare. La terapia con statine deve essere effettuata con cautela ed evitata quando possibile, ricorrendo a molecole con differenti meccanismi d’azione come l’ezetimibe o i farmaci ipolipidemizzanti di nuova generazione.
• Magnesio: provoca il blocco della trasmissione neuromuscolare inibendo principalmente il rilascio di ACh nella giunzione neuromuscolare e la sensibilità della membrana postsinaptica all’ACh. L’integrazione di magnesio deve essere effettuata con estrema cautela nei pazienti con MG a causa della potenziale esacerbazione dei sintomi, compresa l’induzione di crisi miastenica.
• Bisfosfonati: spesso usati nei pazienti con MG a causa dell’osteoporosi da trattamento steroideo cronico. In letteratura sono segnalati rari casi di esacerbazione dei sintomi miastenici per cui questa classe di farmaci sembra essere sicura nei pazienti con MG.
• Sedativi e analgesici: l’uso di benzodiazepine in pazienti con sintomi bulbari significativi o scarsa riserva respiratoria potrebbe causare insufficienza respiratoria. Dosi elevate di benzodiazepine deve essere preferibilmente evitato o essere usato con un attento monitoraggio dello stato respiratorio. Farmaci oppioidi come fentanil, buprenorfina, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone e gli ossimorfoni, comunemente usati come sedativi per la gestione del dolore, sono generalmente ben tollerati nei pazienti con MG, anche se alte dosi possono interferire con le funzioni respiratorie. Fentanil e propofol sono stati utilizzati con successo in combinazione con bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti nelle procedure chirurgiche su pazienti con MG.
• Bloccanti neuromuscalori e anestetici: i farmaci bloccanti neuromuscolari depolarizzanti (BNM) come la succinilcolina si legano all’AChR, causando contrazione muscolare e successivo rilassamento quando AChR diventa insensibile all’ACh. L’azione della succinilcolina non è invertita dagli inibitori dell’AChesterasi. I pazienti con MG sono più resistenti all’effetto della succinilcolina a causa di un minor numero di AChR per cui non presentano una prolungata debolezza postoperatoria. La succinilcolina è generalmente evitata nelle malattie neuromuscolari, tuttavia, non è assolutamente controindicato in pazienti con MG. I BNM non depolarizzanti come il rocuronio, mivacurio, vecuronio e pancuronio, causano il rilassamento muscolare bloccando in modo reversibile gli AChR senza attivarli. I pazienti con MG sono più sensibili a questi farmaci e l’entità del blocco può essere prolungata e imprevedibile, per cui vanno somministrati ad una dose più bassa e sarebbe preferibile evitare quelli a lunga durata d’azione come la tubocurarina e il pancuronio. Gli anestetici inalati come l’alotano, isoflurano, enflurano e sevoflurano possono causare blocco neuromuscolare, come i BNM non depolarizzanti.

Sugammadex è una ciclodestrina che incapsula e quindi riduce l’attività dei BNM, è stata sviluppata per invertire rapidamente l’effetto dei BNM nel periodo postoperatorio riducendo le complicanze.

Poiché il rischio di crisi miastenica post-operatoria è aumentato quando i BNM sono utilizzate durante l’anestesia c’è la tendenza ad evitarne l’uso nei pazienti con MG quando possibile.

• Antipsicotici e litio: la clorpromazina è stato il primo antipsicotico tipico associato ad esacerbazione dei sintomi miastenici, attraverso la compromissione della trasmissione neuromuscolare. Anche altri antipsicotici atipici come la clozapina, olanzapina, sulpiride e risperidone e la quetiapina possono causare un peggioramento della sintomatologia. Infine ci sono diverse segnalazioni riguardo la comparsa di sintomi miastenici con l’inizio della terapia con litio. Esso può provocare una riduzione del numero di AChR nella membrana postsinaptica o una riduzione della sintesi e del rilascio di ACh nella membrana presinaptica.
• Anticonvulsivanti: in letteratura sono segnalati alcuni casi di insorgenza di di MG de novo associati alla somministrazione di carbamazepina, e sporadiche esacerbazioni dei sintomi miastenici con assunzione di gabapentina, un antiepilettico che viene utilizzato prevalentemente per il dolore neuropatico. Data la rarità o la mancanza di segnalazioni, gli antiepilettici sono generalmente considerati sicuri nei pazienti con MG.
• Corticosteroidi ed estrogeni: la corticotropina è stata abbandonata per il trattamento della MG in quanto precedenti studi hanno dimostrato un peggioramento transitorio della debolezza muscolare. Il prednisone orale è il trattamento di prima linea per la MG. Tuttavia, alte dosi di steroidi possono causare una esacerbazione o una crisi miastenica paradossale soprattutto nelle prime 2 settimane dopo l’inizio del trattamento. L’esacerbazione indotta da prednisone è più comune in età avanzata, nelle forme generalizzate con sintomi bulbari, e in presenza di timoma. Sperimentalmente, i corticosteroidi possono compromettere la depolarizzazione presinaptica e ridurre il rilascio di ACh, in particolare se somministrati ad alte dosi.

Gli estrogeni sperimentalmente aumentano la suscettibilità alla MG, è stata riportato un caso di esacerbazione della MG dopo trattamento ormonale e fecondazione in vitro.

• La piridostigmina è il farmaco di prima linea nel trattamento sintomatico in questi pazienti, ma potrebbe non essere efficace e persino provocare un deterioramento della trasmissione neuromuscolare nei pazienti con anticorpi anti MuSK. Il sovradosaggio di piridostigmina può causare un aumento della debolezza o una crisi colinergica, caratterizzata da paralisi flaccida e insufficienza respiratoria, attraverso la desensibilizzazione dei recettori dell’ACh secondaria ad un eccesso di ACh nella fessura sinaptica
• La tossina botulinica A blocca il rilascio di ACh dalla membrana presinaptica, con conseguente paralisi muscolare. L’iniezione locale di tossina botulinica per scopi cosmetici può causare manifestazioni cliniche di tipo miastenico simili a quelle delle forme oculari o generalizzate, smascheramento di una MG subclinica sottostante o esacerbazione di una MG in buon controllo clinico. D’altra parte, la tossina botulinica A è stata utilizzata con successo nel trattamento della distonia cervicale, del blefarospasmo e degli spasmi facciali in pazienti con MG senza effetti collaterali. Il trattamento con tossina botulinica dovrebbe preferibilmente essere evitato nei pazienti con MG, ma può essere effettuato con cautela nei pazienti con MG lieve e stabile che presentano distonia cervicale o blefarospasmo, con titolazione graduale della dose e attento monitoraggio.

Tabella 1: profilo di sicurezza degli antibiotici nella MG

 Tabella 2: profilo di sicurezza dei farmaci nella MG