Forme cliniche di Miastenia: Oculare, Generalizzata, Associata a timoma

 Sulla base dell’età di insorgenza, della positività anticorpale e dell’associazione a patologia del timo, è possibile riconoscere diverse forme di Miastenia Grave:

1. Miastenia Gravis ad esordio precoce con anticorpi anti-AChR

Compresi in questo gruppo sono pazienti con età inferiore ai 50 anni, prevalentemente di sesso femminile con rapporto 3:1, che presentano positività per gli anticorpi anti AChR. Solitamente si associa il riscontro di iperplasia follicolare timica, con milioramento della sintomatologia e riduzione della necessità di terapie immunosoppressive dopo timectomia. Spesso è presente un’associazione con HLA-DR3 e HLA-B8 nonché altri geni predisponenti allo sviluppo di patologie autoimmuni.

2. Miastenia Gravis a esordio tardivo con anticorpi anti-AChR

I pazienti con miastenia grave ad esordio tardivo presentano l’esordio della sintomatologia dopo i 50 anni di età, e sono prevalentemente di sesso maschile. In questo gruppo sono presenti anticorpi anti-AChR sierici, e l’iperplasia timica si verifica solo raramente; questi pazienti il più delle volte non rispondono con miglioramento clinico alla timectomia e sono riportate deboli associazioni con HLADR2, HLA-B7 e HLA-DRB1.

3. Miastenia Gravis associata a timoma

La Miastenia Gravis è la malattia paraneoplastica più frequentemente associata a timoma. Circa il 30% dei pazienti con timoma sviluppa una Miastenia Gravis clinicamente conclamata, mentre quasi il 50% hanno anticorpi anti-AchR senza sintomi di malattia. D’altra parte, il timoma è presente nel 10-15% di tutti i pazienti con Miastenia Gravis. Quasi tutti i pazienti appartenenti a questo gruppo presentano positività per gli anticorpi anti-AChR e malattia generalizzata.

4. Miastenia Gravis con anticorpi anti-MuSK

La Miastenia Gravis con positività per gli anticorpi anti-MuSK presenta caratteristiche cliniche peculiari, con predominante interessamento dei muscoli faciali, faringo-laringei, cervicali e linguali, che nel 40% dei casi circa restano l’unico distretto coinvolto. Al contrario della forma con anticorpi anti-AchR, si può associare a ipotrofia muscolare, soprattutto evidente a livello della lingua. Circa un terzo dei pazienti presenta ptosi e diplopia, mentre il coinvolgimento della muscolatura degli arti è più rara. Questo sottogruppo rappresenta l’1-4% delle forme di Miastenia Gravis, non si associa ad alterazioni del timo e non c’è risposta clinica alla timectomia.

5. Miastenia Gravis con anticorpi anti-LRP4

Circa il 2-27% dei pazienti con Miastenia Gravis senza Anticorpi anti-AChR e anti-MuSK presenta anticorpi anti LRP4, con preponderanza femminile. La maggior parte di questi pazienti presenta interessamento oculare o generalizzata lieve, e circa il 20% dei pazienti presenta solo debolezza oculare. L’insufficienza respiratoria si verifica molto raramente, tranne che in un sottogruppo con positività concomitante per anticorpi anti-MuSK. In due terzi dei pazienti, il timo è atrofico e normale per età, ma sono stati segnalati casi di iperplasia.

6. Miastenia Gravis sieronegativa

Rappresenta un gruppo clinicamente eterogeneo, in cui possono essere presenti anticorpi anti AchR, MuSK e LRP4 a bassa affinità nel 20-50% dei casi. Possono essere presenti anticorpi anti agrina e cortactina in combinazione con altri autoanticorpi, ma senza un chiaro correlato clinico funzionale.

7. Miastenia Gravis oculare

In alcuni pazienti con miastenia grave, la debolezza è limitata ai muscoli oculari. La suscettibilità di questi muscoli alla fatica può essere spiegato da vari fattori: ridotta concentrazione di AchR, frequente contrazione tonica prolungata per mantenere la deviazione coniugata di sguardo, alta frequenza di scarica sinaptica. I pazienti con debolezza puramente oculare possono sviluppare sintomi generalizzati soprattutto all’inizio della malattia, probabilità che si riduce progressivamente dato che circa il 90% di coloro che hanno avuto la forma oculare per più di 2 anni non avranno interessamento dei muscoli extraoculari. La metà dei pazienti con Miastenia Gravis oculare presenta anticorpi anti-AChR, mentre gli anticorpi MuSK si identificano molto raramente.

8. Miastenia Gravis giovanile

E’ definita giovanile la Miastenia Gravis con esordio prima dei 18 anni di età. Presenta maggiore prevalenza nella popolazione asiatica, e fino al 38% dei casi si presenta come forma oculare isolata. La generalizzazione dei sintomi avviene nel 20-25% dei casi, ma il decorso clinico è molto variabile. L’associazione con timoma o iperplasia è rara, e la positività anticorpale è distribuita in modo similare alle forme adulte.

9. Miastenia Gravis neonatale

Forma neonatale transitoria, si verifica nel 10-15% dei nati da madri affette da Miastenia Gravis, come risultato di un passaggio passivo di anticorpi al feto attraverso la placenta. Si può presentare con ipotonia generalizzata, debolezza e fatica nella suzione, fino all’insufficienza respiratiria. Si risolve spontaneamente in settimane/mesi ma nei casi con interessamento maggiore può essere necessaria terapia.

10.  Crisi miastenica

Alle volte la malattia si può manifestare direttamente con una “crisi miastenica”, caratterizzata da deficit ingravescente dei muscoli respiratori, frequentemente associata a interessamento bulbare e della muscolatura assiale.

In relazione ai gruppi muscolari interessati si riconoscono inoltre forme cliniche differenti di Miastenia Gravis, classificate da Osserman (e modificata dalla Myastenia Gravis Foundation of America – MGFA) in cinque gruppi di gravità progressivamente crescente:

1. Forma oculare pura

Si manifesta con ptosi palpebrale e progressiva oftalmoparesi, entrambi con caratteristiche di faticabilità. Il paziente lamenta visione offuscata o diplopia franca, con caratteristico “allontanamento delle due immagini” nello sguardo di lateralità. La diplopia scompare alla chiusura di un occhio. Si associa caratteristicamente debolezza dei muscoli orbicolari degli occhi con impossibilità per il paziente di serrare le palpebre con forza.

1. Forma generalizzata lieve (con o senza interessamento oculare)
   1. Con interessamento prevalente dei muscoli degli arti e/o assiali
   2. Con interessamento prevalente dei muscoli bulbari e/o respiratori

L’interessamento dei muscoli bulbari si manifesta con disfagia, soprattutto per i liquidi, e difficoltà nella progressione del bolo alimentare con sensazione di “bolo in gola”, voce nasale, disartria, e difficoltà nella masticazione, soprattutto per cibi particolarmente solidi. La debolezza può interessare anche i muscoli mimici del volto con difficoltà a sorridere, serrare le labbra e chiudere gli occhi. La forma generalizzata prevede inoltre l’interessamento dei muscoli degli arti, soprattutto dei cingoli, con difficoltà a tenere le braccia sollevate, sostenere pesi, salire le scale.

• Generalizzata moderata (con o senza interessamento oculare)
  1. Con interessamento prevalente dei muscoli degli arti e/o assiali
  2. Con interessamento prevalente dei muscoli bulbari e/o respiratori

Oltre l’interessamento degli arti, la debolezza e la fatica possono interessare anche i muscoli assiali, in particolar modo è caratteristica la perdita di forza dei muscoli flessori del collo con difficoltà nel mantenere il capo sollevato. I muscoli respiratori rappresentano un campanello d’allarme: la progressiva debolezza porta allo sviluppo di un’insufficienza respiratoria di tipo restrittivo meritevole di attenta monitorizzazione. Importante in questo caso è la valutazione della tosse, la cui debolezza rappresenta un campanello d’allarme, la saturazione periferica dell’ossigeno e l’emogasanalisi.

1. Generalizzata severa (con o senza interessamento oculare)
   1. Con interessamento prevalente dei muscoli degli arti e/o assiali
   2. Con interessamento prevalente dei muscoli bulbari e/o respiratori
2. Necessità intubazione con o senza ventilazione meccanica (fatta eccezione per necessità post-operatorie. N.B. la necessità di posizionamento di sondino naso-gastrico pone il paziente nella classe IVb).