Quali sono i primi segni di Miastenia

La Miastenia Gravis ha come sintomo cardine la progressiva perdita di forza durante l’esercizio muscolare (faticabilità). La sintomatologia peggiora durante lo sforzo, e migliora con il riposo, presentando importanti fluttuazioni giornaliere con caratteristico peggioramento serale. Nei pazienti con sintomatologia più importante, la debolezza può essere presente anche a riposo, ma conserva le caratteristiche di faticabilità. Circa il 60% dei pazienti con Miastenia Gravis presenta ptosi palpebrale, spesso asimmetrica, franca diplopia o visione offuscata, e debolezza dei muscoli orbicolari degli occhi con difficoltà nel serrare le palpebre; in circa il 20% dei pazienti, la sintomatologia rimane limitata esclusivamente alla muscolatura oculare. La muscolatura degli arti vede un prevalente interessamento della muscolatura dei cingoli, con difficoltà nel mantenere le braccia sollevate, portare un peso, o nel salire le scale. La muscolatura assiale interessata è prevalentemente rappresentata dai muscoli flessori del collo, con difficoltà nel mantenere il capo eretto. L’interessamento della muscolatura bulbare si manifesta con disartria, voce nasale, difficoltà nella deglutizione con fatica nella progressione del bolo e disfagia prevalente per i cibi liquidi, oltre che fatica nella masticazione prevalentemente per i cibi più duri e che necessitano di sforzo masticatorio prolungato; la riduzione dell’intensità del riflesso della tosse è spia di interessamento della muscolatura respiratoria, cosa che può comportare una progressiva insufficienza respiratoria di tipo restrittivo.

All’esordio, l’iperplasia linfoide timica e i tumori timici epiteliali (timomi e, molto raramente carcinoma timico) possono essere trovati rispettivamente fino al 65% e 15% dei pazienti con Miastenia Gravis.

La presenza di centri germinali ectopici, tipici dell’iperplasia follicolare, è associata tipicamente con la Miastenia Gravis ad esordio precoce associata ad anticorpi anti-AChR, e non ad anti-MuSK. I timomi sono tumori derivanti dall’epitelio timico e circa il 30-50% dei pazienti con timoma sviluppare MG; d’altronde, il 15% dei pazienti con Miastenia Gravis hanno un timoma. La maggior parte dei timomi è incapsulata, ma alcuni possono essere invasivi, e anche solitamente sono aggredibili con l’escissione radicale, sono possibili le recidive. La presenza di timoma si associa a positività agli anticorpi anti AchR e solitamente forme generalizzate di malattia. In associazione sono state riscontrate altre positività anticorpali in associazione (anticorpi anti-Titina o anti-Ryr) ma non si rilevano solitamente positività per anticorpi anti MusK. Il carcinoma del timo è una forma di neoplasia epiteliale del timo caratterizzata da un elevato potenziale maligno di invasività locale e a distanza, e l’associazione con Miastenia Gravis è rara.

L’imaging diagnostico è fondamentale al fine di rilevare la presenza e la tipologia dell’anomalia timica e nell’eventuale pianificazione preoperatoria, quando e se indicata. La radiografia del torace ha un ruolo minore a causa della sua bassa risoluzione in particolare riguardo il mediastino. La tomografia computerizzata (TC), da eseguire con mezzo di contrasto, è la modalità di imaging di scelta, sebbene la differenziazione tra un piccolo timoma e un’iperplasia follicolare (che appare come una massa focale dei tessuti molli) potrebbe non essere possibile. La risonanza magnetica (MRI) non è solitamente impiegata, ma si rivela alle volte utile nei casi equivoci.

In conclusione, la diagnostica per immagini del torace è fondamentale in tutti i pazienti con recente insorgenza di Miastenia Gravis per valutare la presenza di un sottostante anomalia del timo, ed in particolar modo, mandatoria per i pazienti con positività per gli anticorpi anti-AchR.

Sulla base dell’età di insorgenza, della positività anticorpale e dell’associazione a patologia del timo, è possibile riconoscere diverse forme di Miastenia Grave:

1. Miastenia Gravis ad esordio precoce con anticorpi anti-AChR

Compresi in questo gruppo sono pazienti con età inferiore ai 50 anni, prevalentemente di sesso femminile con rapporto 3:1, che presentano positività per gli anticorpi anti AChR. Solitamente si associa il riscontro di iperplasia follicolare timica, con milioramento della sintomatologia e riduzione della necessità di terapie immunosoppressive dopo timectomia. Spesso è presente un’associazione con HLA-DR3 e HLA-B8 nonché altri geni predisponenti allo sviluppo di patologie autoimmuni.

2. Miastenia Gravis a esordio tardivo con anticorpi anti-AChR

I pazienti con miastenia grave ad esordio tardivo presentano l’esordio della sintomatologia dopo i 50 anni di età, e sono prevalentemente di sesso maschile. In questo gruppo sono presenti anticorpi anti-AChR sierici, e l’iperplasia timica si verifica solo raramente; questi pazienti il più delle volte non rispondono con miglioramento clinico alla timectomia e sono riportate deboli associazioni con HLADR2, HLA-B7 e HLA-DRB1.

3. Miastenia Gravis associata a timoma

La Miastenia Gravis è la malattia paraneoplastica più frequentemente associata a timoma. Circa il 30% dei pazienti con timoma sviluppa una Miastenia Gravis clinicamente conclamata, mentre quasi il 50% hanno anticorpi anti-AchR senza sintomi di malattia. D’altra parte, il timoma è presente nel 10-15% di tutti i pazienti con Miastenia Gravis. Quasi tutti i pazienti appartenenti a questo gruppo presentano positività per gli anticorpi anti-AChR e malattia generalizzata.

4. Miastenia Gravis con anticorpi anti-MuSK

La Miastenia Gravis con positività per gli anticorpi anti-MuSK presenta caratteristiche cliniche peculiari, con predominante interessamento dei muscoli faciali, faringo-laringei, cervicali e linguali, che nel 40% dei casi circa restano l’unico distretto coinvolto. Al contrario della forma con anticorpi anti-AchR, si può associare a ipotrofia muscolare, soprattutto evidente a livello della lingua. Circa un terzo dei pazienti presenta ptosi e diplopia, mentre il coinvolgimento della muscolatura degli arti è più rara. Questo sottogruppo rappresenta l’1-4% delle forme di Miastenia Gravis, non si associa ad alterazioni del timo e non c’è risposta clinica alla timectomia.

5. Miastenia Gravis con anticorpi anti-LRP4

Circa il 2-27% dei pazienti con Miastenia Gravis senza Anticorpi anti-AChR e anti-MuSK presenta anticorpi anti LRP4, con preponderanza femminile. La maggior parte di questi pazienti presenta interessamento oculare o generalizzata lieve, e circa il 20% dei pazienti presenta solo debolezza oculare. L’insufficienza respiratoria si verifica molto raramente, tranne che in un sottogruppo con positività concomitante per anticorpi anti-MuSK. In due terzi dei pazienti, il timo è atrofico e normale per età, ma sono stati segnalati casi di iperplasia.

6. Miastenia Gravis sieronegativa

Rappresenta un gruppo clinicamente eterogeneo, in cui possono essere presenti anticorpi anti AchR, MuSK e LRP4 a bassa affinità nel 20-50% dei casi. Possono essere presenti anticorpi anti agrina e cortactina in combinazione con altri autoanticorpi, ma senza un chiaro correlato clinico funzionale.

7. Miastenia Gravis oculare

In alcuni pazienti con miastenia grave, la debolezza è limitata ai muscoli oculari. La suscettibilità di questi muscoli alla fatica può essere spiegato da vari fattori: ridotta concentrazione di AchR, frequente contrazione tonica prolungata per mantenere la deviazione coniugata di sguardo, alta frequenza di scarica sinaptica. I pazienti con debolezza puramente oculare possono sviluppare sintomi generalizzati soprattutto all’inizio della malattia, probabilità che si riduce progressivamente dato che circa il 90% di coloro che hanno avuto la forma oculare per più di 2 anni non avranno interessamento dei muscoli extraoculari. La metà dei pazienti con Miastenia Gravis oculare presenta anticorpi anti-AChR, mentre gli anticorpi MuSK si identificano molto raramente.

8. Miastenia Gravis giovanile

E’ definita giovanile la Miastenia Gravis con esordio prima dei 18 anni di età. Presenta maggiore prevalenza nella popolazione asiatica, e fino al 38% dei casi si presenta come forma oculare isolata. La generalizzazione dei sintomi avviene nel 20-25% dei casi, ma il decorso clinico è molto variabile. L’associazione con timoma o iperplasia è rara, e la positività anticorpale è distribuita in modo similare alle forme adulte.

9. Miastenia Gravis neonatale

Forma neonatale transitoria, si verifica nel 10-15% dei nati da madri affette da Miastenia Gravis, come risultato di un passaggio passivo di anticorpi al feto attraverso la placenta. Si può presentare con ipotonia generalizzata, debolezza e fatica nella suzione, fino all’insufficienza respiratiria. Si risolve spontaneamente in settimane/mesi ma nei casi con interessamento maggiore può essere necessaria terapia.

10.  Crisi miastenica

Alle volte la malattia si può manifestare direttamente con una “crisi miastenica”, caratterizzata da deficit ingravescente dei muscoli respiratori, frequentemente associata a interessamento bulbare e della muscolatura assiale.

In relazione ai gruppi muscolari interessati si riconoscono inoltre forme cliniche differenti di Miastenia Gravis, classificate da Osserman (e modificata dalla Myastenia Gravis Foundation of America – MGFA) in cinque gruppi di gravità progressivamente crescente:

1. Forma oculare pura

Si manifesta con ptosi palpebrale e progressiva oftalmoparesi, entrambi con caratteristiche di faticabilità. Il paziente lamenta visione offuscata o diplopia franca, con caratteristico “allontanamento delle due immagini” nello sguardo di lateralità. La diplopia scompare alla chiusura di un occhio. Si associa caratteristicamente debolezza dei muscoli orbicolari degli occhi con impossibilità per il paziente di serrare le palpebre con forza.

1. Forma generalizzata lieve (con o senza interessamento oculare)
   1. Con interessamento prevalente dei muscoli degli arti e/o assiali
   2. Con interessamento prevalente dei muscoli bulbari e/o respiratori

L’interessamento dei muscoli bulbari si manifesta con disfagia, soprattutto per i liquidi, e difficoltà nella progressione del bolo alimentare con sensazione di “bolo in gola”, voce nasale, disartria, e difficoltà nella masticazione, soprattutto per cibi particolarmente solidi. La debolezza può interessare anche i muscoli mimici del volto con difficoltà a sorridere, serrare le labbra e chiudere gli occhi. La forma generalizzata prevede inoltre l’interessamento dei muscoli degli arti, soprattutto dei cingoli, con difficoltà a tenere le braccia sollevate, sostenere pesi, salire le scale.

• Generalizzata moderata (con o senza interessamento oculare)
  1. Con interessamento prevalente dei muscoli degli arti e/o assiali
  2. Con interessamento prevalente dei muscoli bulbari e/o respiratori

Oltre l’interessamento degli arti, la debolezza e la fatica possono interessare anche i muscoli assiali, in particolar modo è caratteristica la perdita di forza dei muscoli flessori del collo con difficoltà nel mantenere il capo sollevato. I muscoli respiratori rappresentano un campanello d’allarme: la progressiva debolezza porta allo sviluppo di un’insufficienza respiratoria di tipo restrittivo meritevole di attenta monitorizzazione. Importante in questo caso è la valutazione della tosse, la cui debolezza rappresenta un campanello d’allarme, la saturazione periferica dell’ossigeno e l’emogasanalisi.

1. Generalizzata severa (con o senza interessamento oculare)
   1. Con interessamento prevalente dei muscoli degli arti e/o assiali
   2. Con interessamento prevalente dei muscoli bulbari e/o respiratori
2. Necessità intubazione con o senza ventilazione meccanica (fatta eccezione per necessità post-operatorie. N.B. la necessità di posizionamento di sondino naso-gastrico pone il paziente nella classe IVb).